Sabemos que los cambios en nuestro código genético se pueden asociar con un mayor riesgo de enfermedades psiquiátricas tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.Pero, ¿cómo puede una mutación genética conducir a síntomas psiquiátricos complejos, tales como alucinaciones vívidas, los episodios maníacos y los delirios extraños?
Para averiguarlo, los investigadores están tratando de llenar los espacios en blanco entre el mapa genético (genotipo) y trastorno psiquiátrico (fenotipo psiquiátrico). Fenotipos son un conjunto de características observables que resultan cuando un genotipo particular interactúa con su entorno. El fenotipo es el resultado final de un genotipo específico.
Pero entre genotipo y fenotipo psiquiátrico se encuentran muchos rasgos medibles que en conjunto se denominan endofenotipos. Este es un aspecto de la genética que los científicos están empezando a entender.
El Instituto Nacional de Salud Mental ha comenzado recientemente una iniciativa para impulsar a los investigadores a estudiar endofenotipos con un programa llamadoInvestigación de dominio Criterio (rdoc), que se describe como un esfuerzo para estudiar las dimensiones básicas de funcionamiento que subyacen a la conducta humana.
Entonces, ¿qué son exactamente los endofenotipos, y cómo pueden contribuir a enfermedades psiquiátricas?
Endofenotipos se encuentran entre los genes y fenotipos psiquiátricos
Un endophenotype puede referirse a cualquier cosa, desde el tamaño y la forma de las células cerebrales, a los cambios en la estructura del cerebro, a deficiencias en la memoria de trabajo. El término puede referirse a un rasgo físico o un ser funcional.
Un endophenotype debe estar asociado a una enfermedad psiquiátrica específica , tales como la esquizofrenia, y que debe ser heredable. También debe estar presente incluso si la enfermedad no está activa. Dentro de las familias, la endophenotype debe ser más común en los familiares enfermos que en los miembros de la familia sanas. Pero el endophenotype debe ser más común entre los parientes no afectados de las personas con la enfermedad asociada que entre la población general.
Se cree que ciertas endofenotipos que preceder a los síntomas conductuales. Por ejemplo, en varias condiciones, tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Alzheimer , los cambios en la estructura del cerebro se han encontrado años antes de la aparición de los síntomas.
Actualmente los médicos a diagnosticar un trastorno psiquiátrico basado en los síntomas del paciente. La neurobiología subyacente no se considera generalmente, debido a quecarecen de los datos a utilizar realmente.
En el futuro, los endofenotipos pueden dejar a detectar que es susceptible a la enfermedad psiquiátrica antes de los síntomas clínicos se desarrollan. Eso significa que podríamos tratar de combate, o por lo menos apaciguar, los síntomas de la enfermedad antes de que comiencen. Y saber cómo endofenotipos contribuyen a estos trastornos podría llevar a tratamientos de medicina de precisión.
¿Cómo se estudia endofenotipos?
Una manera de estudiar los endofenotipos es centrarse en una alteración genética específica que está asociada con un trastorno psiquiátrico. De esta manera podemos tener una idea de lo que el cerebro cambia las causas genéticas de cambio.
Por ejemplo, yo estudio un trastorno genético llamado síndrome de deleción 22q11.2 (también llamado 22q11DS). El síndrome se debe a una deleción de hasta 60 genes, muchos de los cuales están vinculados a la función cerebral. Sobre el 30 por ciento de las personas con 22q11DS desarrollará la esquizofrenia (la tasa en la población estadounidense en general se trata de un uno por ciento ).
El estudio de 22q11DS nos permite trazar una línea a partir de una alteración genética en un fenotipo psiquiátrico, como disminución de la función neuronal, cambios en la estructura cerebral o menos neuronas en ciertas partes del cerebro, y para un fenotipo psiquiátrico, como la esquizofrenia.
Vamos a través de algunos ejemplos concretos de cómo se puede hacer esto.
22q11DS: un modelo para estudiar el síndrome de endofenotipos
En un estudio los investigadores analizaron un grupo de 70 niños y adolescentes con 22q11DS, y encontraron déficits en la función ejecutiva (que abarca los procesos cognitivos tales como la motivación, la memoria de trabajo y la atención) en pacientes con 22q11DS.
De hecho, los investigadores fueron realmente capaces de predecir el desarrollo posterior de los síntomas psicóticos en personas con 22q11DS. Este estudio muestra que los endofenotipos cognitivos pueden ser la base de fenotipos psiquiátricos y demuestra su poder predictivo. Y, al igual que todos los endofenotipos , es invisible para el ojo desnudo, pero medible en el laboratorio.
Otro estudio, utilizando resonancia magnética funcional (fMRI), encontrado reduce la actividad neuronal en los pacientes con 22q11DS cuando se realizaron una tarea de memoria de trabajo en comparación con un grupo de sujetos de control sanos. Lo que es más, la magnitud de la disminución correlaciona con la severidad de sus síntomas psicóticos. Esto sugiere anormalidades en la actividad neural puede ser la base de los síntomas asociados con la esquizofrenia.
Otros estudios han encontrado una asociación entre las enfermedades psiquiátricas tales como la esquizofrenia y las anomalías en el tamaño y la forma de diferentes regiones del cerebro. Por ejemplo, un estudio reciente encontró que ciertas partes del cerebro eran más gruesas en pacientes con 22q11DS . Lo que es más, el grado de espesor se relaciona con síntomas psicóticos. Los cambios en la estructura del cerebro también se han asociado con trastornos psiquiátricos, tales como el trastorno obsesivo compulsivo .
Con el fin de obtener un conocimiento más profundo de la fisiología subyacente en 22q11DS , los investigadores pueden criar ratones con el síndrome de deleción de "noquear" genes en el genoma del ratón.
Los investigadores han encontrado que los ratones con 22q11DS tenían menos neuronasen una parte del cerebro asociada con la cognición en comparación con los ratones no afectados.
El número de neuronas correlacionado con lo bien que los ratones a cabo en las tareas que miden la función ejecutiva. Estos resultados sugieren que los individuos con enfermedades psiquiátricas en realidad podría tener cambios microscópicos en sus células cerebrales. Este es un hallazgo significativo, ya que no podemos estudiar estos efectos directamente en los seres humanos.
Estos son sólo algunos ejemplos de cómo se puede determinar experimentalmente endofenotipos que subyacen a la esquizofrenia en 22q11DS. Y mientras 22q11DS es un factor de riesgo para la esquizofrenia, lo que aprendemos de estudiar este síndrome podría ayudar a entender los endofenotipos detrás de otras enfermedades.
Por supuesto, la definición de endofenotipos para la enfermedad psiquiátrica es sólo el primer paso. Después de eso, los investigadores y los científicos necesitan encontrar maneras de utilizar estos resultados para informar sobre estrategias de diagnóstico, tratamiento y prevención.
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